본 post는 국가생명연구자원정보센터(KOBIC) 주관 서울대학교 의과대학 최무림 교수님의 WES 기초편 강의를 정리한 내용입니다.
Intro
WES 연구 예시를 접합니다. 연구 주제 정할 때 주의점을 이해합니다. 그리고 연구 규모에 대한 예측과 연구 디자인 시 주의점을 이해합니다.
WES 연구예시
- AML
WES Research
www.edwith.org/wes-beginner
AML 환자 2,869명과 control 6,405명 대상으로 WES 진행한 뒤 variants로 구분되는 gene을 확인 했습니다. Top 10 genes를 표기했는데 각각 gene이 가지는 AML에 대한 기여도는 약 1%에 지나지 않습니다. 즉, AML이 매우 complex한 disease임을 생각해 볼 수 있습니다.
- Autism
WES Research
www.edwith.org/wes-beginner
Autism 환자를 대상으로 WES 진행한 뒤 variants가 발견된 gene을 표기 했습니다. 위로 갈수록 gene name 크기가 커지는데, autism에 더 많은 영향을 미친다는 의미를 내포하고 있습니다.
- Type 2 diabetes
WES Research
www.edwith.org/wes-beginner
Type 2 diabetes 환자 20,791명과 control 24,440명 대상으로 WES 진행한 뒤 variants로 구분되는 gene을 확인 했습니다. 만성질환은 유전적인 요인보다 환경적인 요인의 작용이 더 크며 WES로 영향을 미치는 gene을 찾아내는데 어려움이 있습니다.
WES 최근 연구예시
The American Journal of Human Genetics
www.edwith.org/wes-beginner
AJHG(The American Journal of Human Genetics)는 sequencing 결과 어떤 gene에서 발생한 variants가 disease와 연관되는지 보고한 논문들을 모아 발표하는 학술지 입니다. 논문의 내용은 다음과 같이 정형화되어 있습니다.
- Patient information: pedigrees, phenotype table, brain MRI, pictures etc
- Variant profile in a protein map
- Structural analysis
- Functional analysis #1: variants are functional/pathogenic
- Functional analysis #2: genes are functional/pathogenic
최근 학술지에 보고된 논문들도 형식에 따라 발표되고 있음을 확인할 수 있습니다.
The American Journal of Human Genetics
https://www.cell.com/ajhg/home
WES 디자인
Monogenic Mendelian disorder의 경우, 전통적으로 진행하던 특정 syndrome의 원인 유전자 찾는 작업은 거의 종료 되었습니다. 아직 보고되지 않았다면 누군가 시도했으나 원인 유전자를 찾지 못한 경우일 가능성이 높습니다. 과거에는 phenotype-driven ascertainment로 접근했다면, 오늘날에는 genotype-driven ascertainment로의 방향 전환이 일어났습니다.
WES at 2010
특정 증상이 동일한 환자 00명 모집 → WES 분석 → 동일한 variants/genes 가지고 잇는 사람들 선택(최소 10% 이상) → Functional analysis
WES at 2020
증상이 다를 수 있으나 발달장애, 선천성 심장병 등 큰 임상적 범주에 드는 환자군 000/0000명 모집 → WES 분석 → 동일한 variants/genes 가지고 있는 사람들 선택(1% 정도도 가능) → GeneMatching → Functional analysis
그런데 희귀질환 연구의 딜레마는 바로 여기에 있습니다. 데이터의 보안 유지를 통한 연구의 novelty를 확보하는 것은, 데이터 공개를 통한 동일 돌연변이 환자군 확보와 배치되는 방향입니다. 따라서 GeneMatching site를 통해 연구 중인 gene을 입력하면 같은 gene을 입력한 연구자들에게 mail이 전달되어 서로 협력하고 공동연구 할 수 있는 기회를 만들어주고 있습니다.
Gene Matcher
https://genematcher.org/
How many genes remain to be found?
그렇다면 아직 기능이 완전히 연구되지 않은 gene은 얼마나 될까요?
How many genes remain to be found?
www.edwith.org/wes-beginner
Summary
- WES는 2009년 처음 개발된 이후로 발전을 거듭해 왔으며 질환 유전자 발견의 기법으로 사용되어 왔습니다.
- 현재도 계속 분석과 활용이 이루어지고 있습니다.
- 최근 몇년간 유전자 발견 경향에 큰 변화가 일어나고 있습니다. 빅데이터 & 유전형 기반 환자 모집과 GeneMatching을 통한 유전자 발견, 공유, 기능연구가 진행되고 있습니다.
- 하지만 아직 돌연변이가 생겼을 때 그 결과를 모르는 유전자가 많이 있습니다.