크론병 조직 니치별 기질세포의 염증 상태 고착과 후성유전적 조절

활동성 크론병에서 기질세포의 상태 변화가 관찰되어 왔으나, 이들의 정확한 기원과 표현형 안정성을 유도하는 후성유전적 기전은 밝혀지지 않았다. 연구진은 크론병 환자의 전층 장 조직에서 단일세포 전사체, 공간전사체 및 ATAC-seq 분석을 통합하여 미세환경 니치에 따른 기질세포 아형을 재정의했다. 이를 통해 염증성 섬유아세포 상태가 후성유전적으로 고착되는 과정과 이를 약물로 되돌릴 수 있는 가능성을 제시했다.

무엇을 했나

• 크론병 환자의 전층(full-thickness) 장 조직 내 세포 약 250만 개를 대상으로 scRNA-seq, 공간전사체, ATAC-seq을 수행해 18개 기질세포 상태를 정의했다.
• 면역세포가 집적된 점막 궤양 니치에서 사이토카인 조합 자극이 점막하층 범용 섬유아세포 프로그램을 억제하며 염증성 섬유아세포(IF) 상태를 유도함을 확인했다.
• ATAC-seq으로 GLI3, TWIST1, ETV4, PRDM1, RELB 등의 전사인자가 IF 특이적 오픈 크로마틴 구조를 유지해 자발적 가역성을 차단함을 규명했다.
• HDAC 억제 처리가 IF 상태의 염색질 구조를 불안정화하여, 기질세포 분비물에 의한 호중구 활성화 및 상피 투과 이동을 억제함을 증명했다.

왜 눈여겨볼 만한가

염증성 섬유아세포가 단순 사이토카인 차단만으로 정상화되지 않고 에피유전체 차원에서 고착된다는 점을 단일세포·공간 멀티옴니스로 명확히 입증했다. 항TNF 등 기존 생물학적 제제에 반응하지 않는 기질성 섬유화 및 만성 염증 병변에서 HDAC 억제제를 활용한 에피유전체 재프로그래밍 전략을 검토해 볼 만하다. 다만, 본 연구는 조직 니치 수준의 상호작용과 ex vivo 효과에 집중되어 있으므로 in vivo 모델에서의 표적 특이성과 안전성 검증이 선행되어야 할 것이다.

원문

• Nature immunology · DOI 10.1038/s41590-026-02617-0