in silico 예측을 넘어선 HNRNPK 심층 인트론 변이의 다중오믹스 진단

WGS를 도입하더라도 in silico 알고리즘의 예측 능력이 떨어지는 심층 인트론(deep intronic) 변이는 해석 대상에서 배제되기 쉽다. 본 연구는 SpliceAI와 PDIVAS 결과가 모호했던 HNRNPK 변이 케이스에서 안면 표현형 분석과 다중오믹스 검증을 병행해 병원성을 입증한 사례를 다룬다.

무엇을 했나

• WGS로 발굴한 HNRNPK c.214-55 T > A 변이의 de novo 상태를 확인하고 SpliceAI 및 PDIVAS 예측 결과를 검토했다.
• Face2Gene 및 임상 특징 평가를 통해 환자의 안면 표현형이 Au-Kline 증후군(AKS)과 높게 일치함을 확인했다.
• 기능 분석을 시행하여 해당 변이가 인트론 잔류(intron retention) 형태의 비정상적 스플라이싱을 일으킴을 검증했다.
• DNA 메틸화 프로파일링에서 HNRNPK 특이적 에피시그니처(episignature) 양성을 확인하고 해당 변이를 병원성 유력(likely pathogenic)으로 평가했다.

왜 눈여겨볼 만한가

WGS 데이터 해석 시 in silico 스플라이싱 예측의 불확실성으로 인해 VUS로 분류되거나 간과될 수 있는 변이의 판정 기준을 제공한다. 타깃 RNA 분석 및 DNA 메틸화 에피시그니처 검증 체계가 구축되어 있다면 미진단 희귀질환 환자의 판독률을 올리는 데 직접적으로 활용해 볼 만하다. 다만 메틸화 에피시그니처 분석은 특정 유전자군에 한해 검증된 시그니처가 존재할 때만 적용 가능하다는 제약이 있다.

원문

• Journal of human genetics · DOI 10.1038/s10038-026-01511-9