게놈 서열로 전체 트랜스크립트와 변이 정량 영향을 예측하는 SpliceAI2

딥러닝 기반 스플라이싱 예측 모델이 발전해왔으나, 변이가 유발하는 정량적 스플라이싱 변화와 이로 인해 최종 형성되는 트랜스크립트 구조까지 정밀하게 추정하는 데는 한계가 있었다. 본 연구는 다중 포유류 데이터 기반의 종단간(end-to-end) 모델인 SpliceAI2를 통해 게놈 서열 정보만으로 전체 트랜스크립트를 재구성하고 변이의 스플라이싱 영향을 정량화하는 프레임워크를 제시한다.

무엇을 했나

• 다중 포유류 종의 스플라이스 부위, 스플라이스 접합부, 트랜스크립트 사용량 데이터를 바탕으로 SpliceAI2 모델을 종단간 학습시켰다.
• 서열 정보만으로 완성된 트랜스크립트를 직접 재구성하고, 크립틱 스플라이싱, sQTL, MPRA 벤치마크에서 변이 예측 및 정량화 성능을 검증했다.
• 인간 집단 유전체 및 혈장 단백질체 데이터를 활용해 예측된 정량적 스플라이싱 영향이 실제 자연선택 흔적 및 단백질 발현량 변화와 일치함을 확인했다.
• 희귀질환 코호트에 적용하여 병인성 원인으로 추정되는 과적 변이 부담의 15%가 스플라이싱 변이 때문이며, 이 중 약 절반은 엑솜 시퀀싱으로 파악하기 힘든 딥 인트론 영역에 존재함을 밝혔다.

왜 눈여겨볼 만한가

단순히 스플라이스 부위의 손실이나 형성을 단편적으로 예측하던 수준을 넘어, 변이가 트랜스크립트 전체 구조와 수량에 미치는 영향을 서열 수준에서 통합 정량화했다는 점에서 의미가 있다. 특히 기존 WES 중심의 희귀질환 진단에서 원인 변이를 찾지 못한 사례에 WGS 데이터를 결합하여 딥 인트론 변이를 발굴하는 해독 필터로 유용하게 활용할 수 있다. 다만 모델 예측값이 실제 임상 진단율 상승으로 연결되려면 추가적인 RNA 시퀀싱 기반의 실험적 검증 절차가 수반되어야 할 것으로 보인다.

원문

• bioRxiv Genomics · DOI 10.64898/2026.10.08.757673